軟骨代謝や転写因子の研究のトピックス

西村齋藤先生、軟骨代謝や転写因子の研究のトピックスについてお話しいただけますか。

齋藤骨格形成の研究においても、Sox9をはじめヒトの遺伝子疾患で骨格形成異常がヒントとなって、多くの分子が発見されてきました。10年前は、新たな現象が観測されると余計にわからないことが増える、という状況でしたが、近年では次世代シークエンサーの登場によって、転写因子がどのような時期に、どのようなレベルで、どのような遺伝子を誘導しているかなど、ネットワークとして観察することが可能になりました。つまり、一つ一つの現象ではなく、俯瞰するような形で理解する時代に入ってきているのだと思います。

齋藤 琢先生

西村先生方が同定されたhypoxia-inducible factor 2α（HIF2A）は、内軟骨性骨形成における意義も重要ですし、最近、変形性関節症（OA）における意義が高まってきていると思いますが、いかがですか。

齋藤軟骨内骨化とOAを並列して研究してきたため肥大分化や変性など、共通の現象から両者を探ってきました。骨形成は進化の過程で守られてきた現象であり、遺伝子を少々操作してもそれを補完するものが働いて、なかなか異常は観られません。一方、OAは比較的破綻に関係しており、かつ老齢期で進化の過程に影響がなく、比較的現象を観察しやすいため、近年新たな発見も多くみられます。

関節軟骨研究の現状と課題

西村関節軟骨の研究について、現状と課題などをお聞かせいただけますか。

齋藤以前は軟骨内骨化に注目して研究が行われておりました。最近では、軟骨といっても最表層から骨に至るまで層によってフェノタイプが全く異なることに注目しています。例えば、軟骨を変性させると考えて研究してきたシグナルが、実は最表層では表面を滑らかにする作用の担保に重要であることが分かってきました。また、全く代謝しないといわれていた軟骨ですが、実は最表層から深層への代謝が非常にゆっくりと、少なくとも成長期のある時期までは行われていることが証明されてきています。これらを総合的に考えると、最表層細胞の表面の潤滑化作用は深層細胞への分化とともに抑えられ、シグナルの環境が変わって深層ではクッションとしての特性をもつに至るが、何らかのきっかけによって最表層でもっていたフェノタイプが間違えて深層で発現してしまうと変性に至る、という大局的なところは最近理解されてきました。ですから、関節軟骨1つとっても場所ごとに語らなければいけません。

西村関節軟骨からのアプローチが、OAにおけるブレークスルーの起爆剤になるのではないかと考えています。ただ、骨棘形成や特に後期の軟骨下骨などが注目されており、その病態を考えれば、内軟骨形成の研究がまた見直される時期が来るのではないかと思っています。

齋藤そうですね。深層と骨棘に関しては、軟骨内骨化のプログラムが動き出すというのは正しいと思います。

西村ところで、関節軟骨はどこから来ているのでしょうか。

齋藤関節軟骨の成熟過程には2つの大きな考え方があって、1つは最表層にいるプロジェニター細胞がゆっくりと深層に向かうという考え方で、もう1つは関節軟骨になるべき位置に存在する軟骨細胞が層ごとに大きく膨れて成長し、それぞれの層を育てるという考え方です。まだ議論に決着はついていませんが、いずれにしても、関節はインターゾーンという関節になる予定の部位に出現する空隙と、その周囲にある幹細胞によって形成されていくことは間違いありません。滑膜には組織幹細胞としての役割が大きく残されており、関節軟骨の原始的なフェノタイプをもったものが滑膜にいるだろうということから、滑膜研究は関節軟骨の由来を探ることとおそらく共通しているのではないかと考えています。

西村そういう意味でも、骨イメージングで時空間的な流れを解明していくことは、今後、関節・軟骨領域でも大事なテーマの1つになりますね。

石井それぞれの疑問を解決するのに最適な骨イメージングがあると思います。

齋藤関節研究が一変したきっかけは細胞トラッキングですから、骨イメージングがさらなる扉を切り開くことを期待しています。

おわりに

西村骨代謝領域では、今後はより能動的に質問を投げつつ研究をしていく必要性が出てくると思います。そういう意味では、骨代謝研究、軟骨代謝研究、運動器研究は、オールジャパン、場合によってはオールワールドで進めることが、重要になってくるのではないでしょうか。我々も、尽力していければと思います。
本日はどうもありがとうございました。

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