日本骨代謝学会

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履歴書

成人病診療研究所 白木 正孝

The Chemical Dynamics of Bone Mineral

はじめに
 このBrave heartという企画にならんでおられる藤田先生、須田先生、鈴木先生、折茂先生、福永先生の記事を拝見しておりますと、ちょっとこの記事に私?と恐れ多く思います。これら諸先輩がたの記事がそれぞれのご研究の黎明期から発展期までの過程を華々しく述べられておられるのに対し、私などは今これから発展期(・・・)を迎えるつもりでおったので、中島友紀先生からおさそいをうけた際にはまずびっくりするのと同時に、考えてみるともうアラ古希(こき)だもんなあと、今更ながらに思ったような次第です。

 1972年に東京都養育院付属病院(現在の東京都健康長寿医療センター)に就職したときから人間の老化に焦点をあてた研究をしたいと思い、老化していく過程は十分に見聞してきたつもりだったのですが、自分の老化は意識していなかったというわけです。しかし、こうなりますと否が応でも自分の老化を意識させられますので、本日は老人らしく昔話をしてみたいと思います。皆さんに楽しんで読んでいただければ幸せです。

骨粗鬆症治療事始め
 私の学会デビューは骨代謝学会の前身の骨代謝研究会でした。1974年のことです。演題名は折茂肇医長(現骨粗鬆症財団理事長)からいただいた『骨粗鬆症に対するブタカルチトニンの効果』というもので、18名の骨粗鬆症患者にブタカルチトニンを投与し、Al-Pが低下したことと、痛みが改善したことを報告しました。それなりの反響をいただき、ここから長〜い薬剤開発の歴史が始まります。自分の初仕事が一生の仕事になることは、振り返りますと幸せであると思います。後輩の皆様にも引継ぎしたいことは、やはり初めての仕事はとても大事なもので、ご自分の一生を捧げることになるかもしれないとの自覚をお持ちになったほうがいいと思うのと同時に、新しい仕事に十分な愛着をもって仕上げるくせをつけておいたほうがいいということです。

 骨粗鬆症という疾患の治療薬としてはこのブタカルチトニンが日本では初めて市販された薬物となります。その後、ウナギカルチトニン、活性型ビタミンD3、EHDP、ビタミンK2、アレンドロネート、リセドロネート、ミノドロネート、エルデカルシトール、テリパラチド、デノスマブ、カテプシンK阻害剤、ゾレドロン酸などの薬物の開発に携わらせていただきました。

 当時骨粗鬆症は加齢現象そのものであり、疾患ではないから治そうなんておこがましい、と多くのお医者さんが考えていました。ですから治験を組んでもなかなか症例を集めていただける施設がなく、二重盲検試験といっても100例も集めるのに四苦八苦でした。さらにend pointとしてどのような指標をとればいいのかも、わかりません。当時私どもは病院でSingle photon absorptiometry という骨密度測定装置を運用していましたが、この原理をレントゲン写真に応用してMD法という中手骨密度測定法を井上哲郎先生(当時浜松医大整形外科教授)が開発されました。この方法による骨密度をend pointとして開発されたのが活性型ビタミンD3とビタミンK2でした。このMD法という方法は簡便で、さしたる機器も必要としない、画期的なものであり、この方法により日本の骨粗鬆症の臨床が進歩したのはいうまでもありません。しかし、この成功のあとに次なる進歩の萌芽がなければなりません。これが大変なことでした。

 アレンドロネートの開発に際し、ASBMRでCummings先生にこんこんと骨折判定をprimary end pointとした薬効判定を行なうべき、と説得されました。骨折判定は浜松医大整形外科の串田一博助教授(当時)が一手に引き受けてくださったのですが、一体骨粗鬆症の患者さんは年間何%くらい骨折するのかがわかりません。日本人のデータがないからです。この基礎データがなければ例数設計ができません。はじめたばかりのNagano cohortで調べてみた結果がたしか年間12%ぐらいだったと記憶しています。今では既存骨折がある骨粗鬆症の患者さんの年間骨折発生率は10%ぐらいということになっていますが、この値をどきどきもので予想し、例数設計をしたものです。ほとんど博打みたいなものでした(実際に会社の人と賭けをしました。告白します)。もう一つの困難は二年間にわたり患者さんにPlaceboを投薬しなければならないということでした。これは医者にとってはとても心苦しいことで、なかなか参加される先生にご理解が得られませんでした。それでもなんとかアレンドロネートの開発治験が実施でき、これが我が国における骨粗鬆症治療薬の開発治験の雛形になったというわけです。この雛形ができて20年、未だに骨粗鬆症治療薬の開発は同じパターンで行われています。進歩がないのは退歩と同じともいいます。そろそろこの分野にも新しい波を開発しなければならないと考えています。つまり、骨折という比較的低い頻度で起こるevidenceをend pointとする代わりにもっと効率がよく、骨折を反映するsurrogate markerを探し、そのmarkerで効果判定をする時代がくるのではないでしょうか。そうでなければ骨粗鬆症治療薬の開発に費用と年月がかかりすぎ、企業の開発意欲が削がれると同時に、高い開発費用は必ず薬価に反映されます。もっと安価な薬剤の素早い開発がのぞまれているわけです。従って、骨密度、Bone Trabecular score (TBS)、代謝markerなどのsurrogacyについて真剣に検討すべき、と思います。

Cohort 研究
 1980年代になり、癌研究会付属病院婦人科(当時)の陳瑞東先生から750名になんなんとする卵巣摘出患者と子宮摘出患者の集団を紹介され、これらの人々の骨密度を当時日本に入ってきたばかりのDXAで測定し、これを追跡するという機会をいただきました。当時用いていた153Gdを線源とするDXAは、現在のDXAに比べますと、画像があらく、どこがL4なのかよくわからないことに加え、椎体の測定だけで20分くらいかかり、全身の測定にいたっては一人一時間は優にかかるという代物で、測定しているほうも、されるほうも居眠りをしながらの検査でした(全部自分で測定してたんですよ!)。この仕事は、多数の患者集団で、横断的または縦断的に骨の状態を観察するという手法への傾倒をもたらしました。このようにして多くのデータを集積していましたが、いつも問題にされることは「お前のところの対象は選択バイアス集団だからgeneralizabilityがない」というレフェリーからのクレームでした。病院サンプルで行う疫学研究の難しさを実感しました。

 いくつかの事情が重なって、開業医の道を選ぶことになったわけですが、開業医のほうが、患者さんのバイアス度が低いということに気づきました。つまりこの程度のバイアスであれば大きなスケールで集めていきますと一般集団と呼ばれる集団の特性と大きな違いはなくなってしまいます(1)。例えば、血中25(OH)D濃度と相関する各種の因子(体格、年齢などなど)のpropensity scoreを住民データ(東京大学21世紀医療センター吉村典子先生の和歌山県のデータです)と比較してみますと全く差がなく(当たり前といえば当たり前ですが)、少なくとも対象のビタミンD濃度は一般化しても構わない集団であると推定できます。昔、病院サンプルで正常値(参照値)を算出する方法として、Hoffman法という方法がありました。数万件のサンプルのSD値を算出し、SDを超える数値を除外し、またSD値を計算して、外れ値を除外する。これを繰り返しますと、最終的には外れ値がなくなります。これをもって正常値とするわけです。つまり限りなく選択バイアスを除外しますと、病院サンプルといえども正常値を求めることができるというわけです。やはり数があるということは臨床統計の最大の強みであると思います。

 Nagano Cohortは現在約5000名の患者さんが登録され、うち約80%のかたの経過が追求されています。なんとかBig dataのMini版くらいのレベルにならないものかと考えていますが、そのころにはこちらの寿命がつきそうです。

A-TOP 研究会のこと( Adequate treatment of osteoporosis;http//www.a-top.jp )
—Evidence/Practice gap—

The Chemical Dynamics of Bone Mineral

 1990年代は骨代謝の基礎分野ではその進歩が著しく、何人もの先輩諸氏が世界と肩をならべて研究発表をしておられました。それに引き換え、臨床研究の方は、質量ともに世界からおいてけぼりを頂戴している有様でした。このことを深く憂えた折茂肇先生の強い御意志でこの研究会が発足いたしました。日本の臨床研究のレベルをなんとかしなければいけない、という思いとともに、治験における薬剤データのEvidenceのみでは実際の患者さんへの適応がむずかいしい例が多々ある(EvidenceーPractice gap)(表1)、なども解決していかねばならない問題でした。

The Chemical Dynamics of Bone Mineral
(表1)Evidence-Practice Gap

 この研究会は日本でほぼ初めてといっていい本格的な医師主導型研究組織でしたが、その組織作りから運営のノウハウまで乳癌の世界ですでに実績をお持ちの、東京大学生物統計学大橋靖雄教授(現中央大学)に教えを請いました。折茂肇骨粗鬆症財団理事長を会長とし、福永仁夫教授、中村利孝教授、太田博明教授、パブリックヘルスリサーチセンターの黒田龍彦・宮川信明氏と研究会の設立方法など熱く討議させていただきました。研究主体は御開業の先生または中小病院の先生が主体で、実臨床データを前向きに収集しようというものでした。 すなわちPROBE 法(Prospective, Randomized, Open, Blinded-Endpoint design )です。primary end pointを予め決め、power calculationをして必要症例数を求め、CROを利用してhigh quality dataを集め,End pointの評価時にBlindをかけて評価しようというものです。全国各地で説明会を開催し、色々な媒体で宣伝いたしましたところ、600施設ものご協力をいただき、データ収集の目処が立ったときは感激いたしました。A-TOP研究会の組織は現在図のような精緻なものになっています。

The Chemical Dynamics of Bone Mineral
(図1)A-TOP研究会組織

 中村教授と福永教授には一万枚以上におよぶレントゲン像を一つ一つ丹念に骨折判定をしていただく、という気の遠くなるようなお仕事を5年間にわたりお願いしました。本当にご苦労様でした。レントゲンの読影も大変な作業ですが、その整理、記録もまた大変な作業で、この場面では事務局の宮崎輝彦、築山まゆみ両氏)に大変お世話になっております。

 結果的に構想の段階から含めますと約5年を費やしてfirst patient inを迎え、さらに5年後に2000例の登録人数からなるAlendronate単独治療対Alendronate+活性型ビタミンD3の併用群からなるJOINT-02 プロトコルが終了し、その結果を得ることができました(2)。併用効果を骨密度でみた、との報告はいくつもあるのですが、骨折予防効果を正面からみたとの報告は世界で初めてのものでありました。

 結局、一つの仕事を仕上げるのに10年かかったことになります。臨床の仕事というものは、このように多くの手間暇がかかるものです。途中ではいろいろな障害もありましたが、日本の第一線でご活躍の先生のevidence希求の強さに助けられたとの思いは強くあります。

 この研究会は一貫した思想のもと現在もJOINT- 05プロトコルまで臨床研究を続行しています。毎年、日本骨粗鬆症学会開催に合わせてAnnual meetingを開催するほか、年会も開催し、啓蒙的な話題提供とともに、最多登録賞、1000例目登録賞、優秀登録施設などなど各種賞を贈呈し、盛り上がっております。日本における医師主導型研究の質がなにかと取りざたされ、かつ研究も一発勝負になりがちなところ、このように一貫した姿勢で研究を継続している研究会は、世界的にみても寡聞にして知りません。まあちょっとは自慢していい組織ではないかと思っています。皆様もご興味がございましたら、是非A-TOP研究会のホームページにアクセスしてみてください。

A-TOP研究会 ウェブサイト

http://www.a-top.jp/

動脈硬化、脂肪代謝、サルコペニアそして骨粗鬆症性骨折:
ーCohort研究でみえてきたものから夢をみるー

 私どもが維持管理していますNagano cohortの登録症例は約5000例で、調査項目は250項目程度です。Excelに入力したデータ総量は12メガ程度ですが、ビッグデータもどきを感じられるようになってきました。本物のビッグデータの特性はなんといっても関連性の検討が網羅的にできるということになります。膨大なデータの集積により、予想もしなかった傾向がみえてくるからです。一般的によい臨床研究とはClinical question (CQ)を設定して、CQを前向きに検討することにあります。こうすることにより、初めて原因論を展開することができます。横断研究は研究の手法は比較的簡単で、データも容易に集まりますが、そこで観察できたことは関連性(association)のみであり、関連が原因となっているかどうかは問うことはできません。しかしCQを設定し前向きに研究を展開し、CQの正しさを証明することは、よほど洗練されたCQでないと、それが証明されたころには時代遅れ、という憂き目にあいます。Historical dataを用いた後ろ向き研究もよい手法ですが、しばしばデータが欠落していて、今から集めるわけにはいかないというもどかしさがあります。
しかしある主題に対して、一見すると関連がないかもしれないデータにまで手をのばして、大量に(ギガ、テラ、ペタの領域まで)収集しておきますと、これをビックデータと呼び、新しい網羅的関連性の世界がひろがります。ビッグデータのよいところ(面白いところ)は、その関連に理屈がいらないという点が挙げられます。CQではいかにもありそうな仮説を証明することになりますから、証明してもあまり知的興奮は得られないことがあります。やっぱりそうだろうね、と思うこともしばしばです。網羅的なデータの森のなかで見出された新しい関連性にこそ好奇心が刺激されます。今までは理屈がつかないと放置していたそのような関連性データは別の見方をしますと、やはりsomething tell usなのです。重要なのは理由ではなく結論です。このような関連性を見出すためにも、データは網羅的でなくてはなりません。昔は網羅的なデータ集めは非効率的な頭の悪いやり方とされてきました。しかしそれは逆にいいますと網羅的な関連性の無視であって、ミクロ的なものの見方であったことになります。
基本的な傾向がわかった結果、研究が展開し始めた例を示します。骨粗鬆症性骨折はやせた閉経後の女性に多いとされます。当初我々が統計をとってみますと、たしかに骨密度は体重とまことにきれいな相関があり、骨密度と骨折発生とも相関があります。しかし体重と骨折の関連をみてみますと、なんだか話がおかしくなっていきます。つまり図4のように体重と骨折の関連が証明できなくなってしまいます。

The Chemical Dynamics of Bone Mineral
(図2)体重、骨密度、骨折の相互関係におけるmissing ring

つまり過体重の患者さんのなかに骨折が多発するひとがいるわけで、過体重の人々に多い骨折は脊椎骨折でした。一方痩せの人々に多い骨折はhip fractureでした(3)
過体重の人々は当然のことながら、メタボリック症候群をもっています。ではメタボリック症候群のどこが骨折に関与しているのか、といえば糖尿病の存在や慢性腎臓病(CKD)の存在が気になります。はたしてそれらが骨密度とは無関係に骨折に関連することは杉本利嗣教授(島根医大内科第一)のグループがまことに見事に証明してくださいました。

 一方我々は肥満が骨代謝に及ぼす影響、換言しますと、骨代謝そのものが肥満と関連していないか、に焦点をあてた取り組みをしています。その第一報が東大老年病科の浦野友彦講師により発表されました(4)(図3)。

The Chemical Dynamics of Bone Mineral
(図3)スクレロスチンは体脂肪率や動脈硬化促進因子とよく関連する。

ここでは骨細胞から分泌されるスクレロスチンが体脂肪量と見事に相関していました。そればかりでなく、各種の動脈硬化促進因子(HDL-Cholesterol, Homocysteine)とも深く相関していました。もちろんスクレロスチンは骨形成抑制を介して骨折を惹起する要因です。しかし不思議なことにスクレロスチンの濃度と骨密度とは正相関です。我々のデータはまだ不完全ですが、baselineのスクレロスチンは観察途上で骨折を起こす人で高値です。ですから骨密度とは無関係な骨折は動脈硬化との関連を疑いたくなることが一つ。そして二つ目に、スクレロスチン高値は骨密度に依存しない骨折のリスクである可能性があること、三つ目にスクレロスチン濃度が高いことと脂肪率が高いことはカップルしているようにみえること。などが朧げながら浮かび上がってきました。こうなりますと、脂肪、骨、血管、筋肉また神経という間葉系細胞由来の臓器間の関連性を考慮することなく骨粗鬆症を語れない、という話になってきました。骨格と脂肪の関連についてはすでに多くの論文が出され、血管/骨関連に関しては、稲葉雅章先生(大阪私立大学)のグループが、また神経と骨に関しては竹田秀先生(東京医科歯科大学)の先駆的なお仕事がありますね。骨と筋肉との関連は昔から「筋骨隆々」なんて言葉で知られますように非常に関連があるもので、sarcopeniaとの関連が注目されています。つまり骨は骨のみにて生くるにあらず、というわけで、人体はつきつめてみますと個々の臓器はそれぞれ独自に老化し、それぞれの疾患に罹患すると思われがちですが、実のところその起源を同一にした細胞がシンクロナイズしながら老化していくように見えてきました。このことを証明することは、ちょっとした知的興奮を惹起しますよね。現在はこの問題についてもう少し突き詰めてみたいと考えています。
ですからはじめに申しましたように、私は(我々は)まだまだ発展途上であると勝手に思っていますし、この分野の面白さは底がしれないとも思っています。

終わりに
 以上、長々しく思うところを書きました。老人の昔話というものは、当事者でないものにとっては退屈以外のなにものでもありません。でもここは同好の士の集まりですから、多少はご参考になる話もあるはずだ、との思いで書かせていただきました。文中にもありますが、お名前のでている皆さん(同意も得ず掲載してしまいました)はもちろん、骨代謝学会で知り合うことができた皆様からは多くのことを学ばせていただきました。特にJBMMの審査はとても厳しく、さんざん勉強させられましたことも申し添えて感謝の言葉といたします。

文献
1) Tanaka S, Kuroda T, Yamazaki Y, Shiraki Y, Yoshimura N, Shiraki M. Serum 25-hydroxyvitamin D below 25 ng/ml is a risk factor for long bone fracture comparable to bone mineral density in Japanese postmenopausal women. J Bone Miner Metab 32: 514-523, 2014.
2) Orimo H, Nakamura T, Fukunaga M, Ohta H, Hosoi T, Uemura Y, Kuroda T, Miyakawa N, Ohashi Y, Shiraki M for the A-TOP (Adequate Treatment of Osteoporosis research group). Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture: the Japanese Osteoporosis Intervention Trial (JOINT)-02. Curr Med Res Opin 27; 1273-1285, 2011.
3) Tanaka S, Kuroda T, Saito M, Shiraki M. Overweight/obesity and underweight are both risk factors for osteoporotic fractures at different sites in Japanese postmenopausal women. Osteoporosis Int 24: 69-76, 2013.
4) Urano T, Shiraki M, Ouchi Y, Inoue S. Association of circulating sclerostin levels with fat mass and metabolic disease- related markers in Japanese postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 97: E1473-E1477, 2012.