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GRK5の阻害はNF-κBシグナルの制御を介して軟骨の変性を抑える

GRK5 Inhibition Attenuates Cartilage Degradation via Decreased NF-κB Signalling.
著者:Sueishi T, Akasaki Y, Goto N, Kurakazu I, Toya M, Kuwahara M, Uchida T, Hayashida M, Tsushima H, Bekki H, Lotz MK, Nakashima Y.
雑誌:Arthritis Rheumatol. 2020 Apr;72(4):620-631. doi: 10.1002/art.41152.
  • 変形性関節症
  • NF-κBシグナル
  • GRK5

居石 卓也
赤崎先生(前列中央左)、著者(前列中央右)と研究室のメンバー

論文サマリー

 NF-κB シグナルは変形性関節症(OA)の病態形成に深く関与する因子であることがわかっている。他研究領域において、Gタンパク質共役受容体キナーゼ5(GRK5)はNF-κB シグナルの活性を正方向に制御するとの報告があり、OAの病態形成におけるGRK5の機能的関与に焦点を当てた研究を行った。

 まずヒトの正常及びOA膝関節におけるGRK5の発現を免疫組織化学染色にて比較したところ、ヒトOA軟骨でGRK5の発現は亢進していた(図1)。

居石 卓也
居石 卓也

 ヒトOA軟骨細胞においてGRK5の遺伝子発現をノックダウンしたところ、軟骨の変性に関与する因子の発現、及びNF-κBの転写活性化は抑制された(図2)。続いてGRK5の選択的阻害剤であるアムレキサノクスをヒトOA軟骨細胞に投与したところ、上記と同様の結果を得た。逆にAdenovirusを用いてヒト正常軟骨細胞にGRK5を過剰発現させた結果、変性関連因子の発現とNF-κBの転写活性化は有意に増加した。NF-κB経路へのGRK5の関与を検証するために行った定量的ウェスタン分析においては、GRK5のノックアウトによりIκBαのリン酸化は減少し、p65の核への移行も減少していた。

居石 卓也

 野生型マウスとGRK5ノックアウトマウスに対し内側半月板を不安定化させることでOAを誘導し(DMMモデル)組織学的に検証したところ、野生型マウスに比しノックアウトマウスでは軟骨の変性が抑制された(図3)。さらに、野生型マウスに対してOAを誘導後アムレキサノクスを5日おきに8週間膝関節内に投与した結果、vehicle群に比しアムレキサノクス投与群ではOAの進行は抑制され(同図3)、DMMによるIL6、MMP13の発現の誘導も抑制された。

居石 卓也

 本研究より、GRK5はNF-κBシグナルによる異化反応を調節することで軟骨の変性を制御することが示唆された。今後アムレキサノクスは、OA治療の一つの選択肢となり得る可能性がある。

著者コメント

 私は、九州大学整形外科に入局後、2016年より大学院生として変形性関節症に関する基礎研究を行っています。変形性膝関節症の薬物治療は、現在のところ疼痛を和らげる治療が主体で、軟骨の変性を抑制する疾患修飾治療薬の開発は喫緊の課題といえます。今回の研究は、無知なうえに猪突猛進な私を一から丁寧にご指導頂き導いてくださった九州大学整形外科学教室 赤崎幸穂助教はじめ中島康晴教授、膨大な量のリバイス実験を要求されて意気消沈していた著者を奮い立たせ、研究を手伝っていただいた研究室の先生方の御協力のおかげでこのような形にまとめることができました。この場を借りて感謝申し上げます。本研究が今後の臨床治療開発の一助となることを期待しております。今後更に、何らかの形で臨床に貢献できるよう、日々精進していく所存です。(九州大学整形外科大学院・居石 卓也)