向かって左から、城屋敷、清水、川邊、永易

論文サマリー

　副甲状腺機能低下症（Hypoparathyroidism：HP）は、内因性副甲状腺ホルモン（PTH）が欠乏して低カルシウム（Ca）血症を起こす病態であり、現在はCa製剤とビタミンD製剤が使用されております。また米国ではPTH（1-84）が新規治療薬として上市されました。しかしながら、いずれの治療もその効果は不十分であったり、高Ca尿症のリスクがあることが報告されております。
そこで我々は、持続型PTHアナログ（Long-Acting PTH：LA-PTH）のHPへの適応を検討するため、LA-PTHを副甲状腺機能低下症（Thyroparathyroidectomized：TPTX）ラット、及び正常サルに投与し、その血中Ca上昇作用を評価いたしました。
TPTXラットでは、LA-PTHの0.9 nmol/kgの静脈内投与により、血中Caはほぼ正常レベルまで上昇し、その効果は48時間まで持続しました。一方、PTH(1-34)とPTH(1-84)は、LA-PTHの約80倍の投与量でも、血中Caは弱く且つ一過性（6時間程度）の上昇に留まりました。また、LA-PTHを正常サルに単回皮下投与を行ったところ、LA-PTHは用量依存的に血中Caを上昇させその作用は最大72時間まで持続いたしました。
更に、TPTXラットにLA-PTHを28日間連日皮下投与したところ、1.8 nmol/kgの用量では血中Caをほぼ正常レベルに維持し、高Ca尿症や過剰な骨吸収マーカーの誘導は認められませんでした。
以上のことから、LA-PTHはHP治療の新たな選択肢となる可能性が示されました。

TPTXラットにおけるLA-PTHの4週間連日皮下投与による血清カルシウムに対する効果
平均値±標準誤差（n = 6、溶媒群、n=5)
*P < 0.05 溶媒投与群とLA-PTH群の比較、#P < 0.05 溶媒群とsham群との比較、+p<0.05　偽手術群とLA-PTH群の比較

正常カニクイザルにおけるLA-PTHの単回皮下投与による血清カルシウムに対する効果
平均値±標準誤差（n = 3)、*P < 0.05 溶媒投与群とLA-PTH群の比較

著者コメント

　本研究は、マサチューセッツ総合病院内分泌講座のPotts先生、Kronenberg先生との共同研究から生み出されました。PTH1型受容体の2つの活性化構造のうち、G蛋白結合型活性化構造（RG）及びG蛋白非結合型活性化構造（R0）へのPTHとPTHrPとの結合様式の違い（PTH：R0/RG結合型、PTHrP：RG結合型）と、PTHとPTHrPの薬理作用の違いに着目し、様々なPTH/PTHrPハイブリッドアナログを合成、その結合様式を検討いたしました。またTPTXラットと正常サルでの血中Ca上昇作用評価系を構築し、in vivoでの薬理作用を評価した結果、LA-PTHが創製されました。今後、LA-PTHが臨床現場においても、HP治療の新たな選択肢となることを期待しています。（中外製薬 創薬薬理研究部・清水 勝）